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你知道吗❓我们体内不可或缺的微量元素 —— 铜，居然藏着抗癌的关键密码！

🔬一、 铜：不只是金属，更是生命“助手”

铜可是我们身体里不可或缺的过渡金属！具有氧化还原特性，在线粒体呼吸、抗氧化防御和生物化合物合成中，靠提供或接收电子成为许多酶的“得力助手” [1]。

为维持其生物活性并防止毒性，机体形成了一套精密的铜稳态调控系统：

💡 吸收：膳食中的铜（主要为Cu2+）在十二指肠经还原酶（如STEAP）还原为Cu+后，由高亲和力转运蛋白CTR1介导进入肠上皮细胞。

💡 运输与分布：铜在血液中主要与铜蓝蛋白等载体结合运输至全身各组织，尤其是肝脏这一铜储存和代谢的中心器官。

Fig. 1 铜离子在人体内的吸收、转运与代谢示意图 （蓝色和黄色的球分别代表Cu2+和Cu+离子） [2]

⚖️ 二、 铜在癌症中的“双面角色”

铜在肿瘤的发生、发展与治疗中扮演着矛盾的角色，使其成为干预的“关键节点”。

⚡ 促肿瘤作用 [2]

铜可作为信号分子，直接或间接促进肿瘤进展：

⚡ 抗癌治疗潜力 [2]

利用癌细胞对铜稳态的依赖性，可设计干预策略：

Fig. 2 铜在癌症进展（促瘤）与癌症治疗（抑瘤）中的双重作用示意图 [2]

💥 三、铜死亡：当铜“过量”成为杀手

细胞对铜离子浓度极为敏感，只有在极窄的浓度范围内才能保持高生物活性，一旦细胞内铜积累，就会引发氧化应激、扰乱细胞功能，所以铜稳态一直被严格调控。

Tsvetkov 等人首次定义“铜死亡（cuproptosis）”，它依赖细胞内铜积累，是区别于其他已知形式的独特非凋亡细胞死亡途径，即铜离子的过度积累导致硫辛酰化蛋白异常聚集，干扰线粒体呼吸相关的铁硫簇蛋白，引起蛋白质毒性应激反应，最终导致细胞死亡 [3]。

核心机制通路如下：

💡 铜的积累：外源性铜离子载体（如Elesclomol）或内源性铜输入增加（如SLC31A1过表达）、输出减少（如ATP7B功能障碍），导致细胞内（尤其是线粒体内）游离铜水平异常升高。

💡 关键靶点与事件：

💡 细胞死亡：上述过程不可逆地破坏线粒体完整性及功能，最终导致细胞死亡。该过程对线粒体呼吸活跃的细胞（如某些类型的癌细胞）尤为敏感。

遗传学证据支持：过表达铜输入蛋白SLC31A1或敲除铜输出蛋白ATP7B（威尔逊病模型）的细胞，均显示出对铜离子载体或生理浓度铜的敏感性显著增加。

Fig. 3 铜死亡（Cuproptosis）的核心分子机制示意图 [4]

💊 四、靶向铜死亡的潜在癌症治疗策略

基于上述机制，研究者正在开发多种治疗策略：

⚡ 直接诱导铜死亡：

⚡ 联合治疗增效：

Fig. 4 两种潜在针对癌症中的铜死亡的治疗策略示意图 [5]

⚡ 高通量药物发现：

Fig. 5 铜死亡相关分子所在信号通路示意图

参考文献